March 24, 2015
By Aaron Gleaton Clay
2015 年 3 月 6 日,在 2009 年的《生物制剂价格竞争和创新法案》(Biologics Price Competition and Innovation Act,简称“BPCIA”)通过 5 年多后,美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration,简称“FDA”)批准[1]了美国第一个生物仿制药,即 Sandoz Inc. 公司的 Zarxio®。这是对 Amgen Inc. 公司的 Neupogen® 药品的生物仿制药。 Zarxio®目前在美国以外地区销售所用的名称是 Zarzio®, 并且早在 2009 年就在欧洲获得了批准。也许因为其在国外的发展历史,而且和 Neupogen® 一样都使用了比其他生物制剂相比要简单得多的非格司亭作为活性蛋白剂,Zarxio® 成为对 FDA 具有吸引力的判例案件。 无论如何,Zarxio® 的获得批准可以提供一些有关 FDA 考虑生物仿制药的初步见解,并凸显出其他的一些不确定方面。
多少为够?
在 1 月份关于 Zarxio® 的公开听证中,FDA 重申了其将在考查了生物仿制药申请人提交的全部证据后再做出有关生物相似性的决定,且将根据每个案件的具体情况要求提供不同性质和范围的证据。 总的来说,FDA 认为对拟议中的生物仿制药进行更好的结构和功能方面的论证可能影响所需的下游试验(包括人体临床试验)的范围。
Sandoz 公司提供了一系列试验结果以支持其 Zarxio® 申请。这包括多项结构和功能研究、动物试验和人体试验。 考虑到 FDA 认为应在具体产品的基础上对生物仿制药申请进行审核,因此很难就未来拟议生物仿制药可能需要的试验的具体性质和程度得出任何结论。 尽管如此,Sandoz 除了证明其产品的结构和功能特征,还提交了非常多的数据(包括针对使用安全性和疗效指标进行的人体临床研究)以支持其对批准某个已在美国以外地区有过使用历史的相对简单产品的申请。
FDA 关心产品在欧洲的使用历史
Sandoz 所依赖的一些人体临床试验包括与某个非美国许可的对照产品的比较。 Sandoz 指出 FDA 之前曾明确表示在具备充分的支持性证据的条件下,生物仿制药的申请可以依赖在美国以外地区获得批准的参照产品的试验结果,从而成功证明了此类试验与 FDA 判断 Zarxio® 生物相似性的决定相关。
除了 Sandoz 能够依赖某些之前执行的临床研究,从 FDA 对 Zarxio® 的听证会上可以明显看出,Zarzio® 2009 年以来在欧洲地区的批准和使用对于评审委员会最终决定建议批准 Zarxio® 起到了积极影响。 至少一位委员会成员承认 Zarzio® 先前在欧洲地区的成功使用对其支持批准 Zarxio® 的决定产生了有利影响。
外推到其他批准的适应症
Zarxio® 获得批准的适应症与 Neupogen® 当前获得批准的 5 种适应症完全相同。 FDA 曾发表声明称,在具备充足科学依据的条件下,其将考虑对证明某个已批准用途的生物相似性的临床数据进行外推,以支持对参照产品的其他批准用途的生物相似性测定。 为了支持其要求 Zarxio® 获得批准用于与 Neupogen® 相同的所有适应症,Sandoz 罗列了结构和功能特征研究、药代动力学和药效动力学研究以及一项查验 Zarxio® 对接受骨髓抑制化疗的患者进行预防性治疗嗜中性白血球减少症的效力的临床研究。 基于 Sandoz 的相似性证明,FDA 外推了有关与其他患者(例如,接受其他类型的癌症治疗的患者)相关的其他 Neupogen® 批准适应症的生物相似性决定。
是否可互换?
BPCIA 允许 FDA 指定一些可互换的生物仿制药。 该法案表明,无需医疗保健专业人士的处方证明,这些可互换的生物仿制药可直接代替有品牌的参照产品,但迄今为止,FDA 在很大程度上仍对可互换药品保持缄默。 Sandoz 并未申请对 Zarxio® 的可互换指定,且FDA针对 Zarxio® 的公开听证会上也未提出有关支持可互换性发现所需的证据类型的任何新见解。
命名事宜暂无定论
FDA 暂未选定适合于生物仿制药的全面的非专属命名政策。 FDA 暂时为 Zarxio® 指定的“占位非专属名称”是“filgrastim-sndz”,但同时发出警告称,该名称“不应被视为反映了其对生物仿制药和其他生物制品的全面命名政策的决策”。 FDA 的新闻稿中指出,其将就当前生物制剂和不久将来的生物仿制药的命名规范发布指南草案。
测试 BPCIA 在法庭上的限制
Sandoz 和 Amgen 进行了一场针对 Zarxio® 的持续[2]诉讼[3]。 2015 年 3 月 19 日,地区法院否决[4]了 Amgen 申请阻止 Zarxio® 在美国销售的预先禁令的请求[5],同时也否决了Amgen 申请强制 Sandoz 遵守 BPCIA 中的信息披露和诉前程序的请求。 Slip op. at 2,9-14。在最近的裁决中,地区法院承认“Sandoz 未进行 [BPCIA] 信息披露和争议解决程序”,但同时表示这种不合规性是“在权限范围内”,因此驳回了 Amgen 的非法强占和不公平竞争指控。 初步裁决,编号 2。 具体来说,关于 Sandoz 未能向 Amgen 提供其生物仿制药申请或遵守诉前专利信息披露规定一说,地区法院认为 Sandoz“采取了分节 (l) 中的步骤,交易中尽量缩小与 Amgen 发生潜在诉讼的范围,作为避免直接诉讼的权宜之计。 BPCIA 的简明语言和整体法案架构支持将这一决策解读为完全允许。” 初步裁定,编号 12。此外,Amgen 还指出 Sandoz 提前发出了商业营销意图的 180 天通知,因为在 Sandoz 收到 FDA 有关其产品的批准意见之前就已完成该通知,但地区法院驳回了这一论证。 法院认为,虽然“必须在进入市场之前获得 FDA 批准”,但 BPCIA 并未规定必须获得此类预先审批后才能提供商业营销意图通知。 初步裁定,编号 13。另外,地区法院认为采纳 Amgen 对 BPCIA 的解读将使独占权的 12 年期限进一步延长 6 个月,而这有悖于本法案的原本意图。 初步裁决,编号 13-14。
除了最近与 Zarxio® 相关的法律和监管活动,还有 Janssen Biotech, Inc. 对 Celltrion 和 Hospira Inc. 提起的诉讼[6],理由是 Celltrion 试图确保获得其对 Janssen’s Remicade® 的拟议生物仿制药 Remsima® 的批准。 仿效 Amgen 诉 Sandoz 一案的裁决,这些诉讼案件也是试探 BPCIA 的界限。 因为FDA要求提供更多信息,FDA 最近将原先定于 2015 年 3 月 17 日的一场针对 Celltrion Remsima® 的听证会进行了延期。 接下来的几个月将会非常有趣,有望带来一些有关 BPCIA 中通知和信息披露规定的作用和效力的额外见解,同时更清楚地阐明 FDA 的生物仿制药审核流程。
Copyright © Finnegan, Henderson, Farabow, Garrett & Dunner, LLP. This article is for informational purposes, is not intended to constitute legal advice, and may be considered advertising under applicable state laws. This article is only the opinion of the authors and is not attributable to Finnegan, Henderson, Farabow, Garrett & Dunner, LLP, or the firm's clients.
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